一、研究背景
长新冠、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征等能量限制性慢性疾病会严重损害患者生活质量，这类疾病最突出的临床难题是症状具有间歇性与突发性。数据显示，约85%的患者会从病情稳定状态快速进展为严重功能障碍，但目前医学界尚未明确症状急性加重的生物学机制，患者也无法自主识别发作诱因，最终导致整体疾病管理效果欠佳。 自主神经功能紊乱是此类疾病的核心病理特征，主要表现为交感神经异常亢进、副交感神经功能受抑，而心率、心率变异性等指标可综合反映心血管、自主神经、呼吸及免疫系统的整体状态。既往研究也证实，这类慢性病患者存在特殊的昼夜心率变异规律。传统心电图、呼吸监测设备仅适用于实验室场景，无法满足患者日常居家、长期连续监测的需求。随着智能手机、可穿戴设备普及，光电容积脉搏波传感器可在自然环境中便捷采集心率、心率变异性、呼吸频率等生理数据，为大规模、常态化监测提供了技术支撑。 基于上述现状，该研究借助移动健康应用的回顾性纵向数据，分析心率、心率变异性、呼吸频率等指标的个体波动规律，明确其与患者晚间虚脱、疲劳、脑雾症状的关联，并量化数字生物标志物在症状预测中的增量价值，探索移动健康工具在复杂慢性病管理中的应用潜力。
二、研究方法
2.1 研究数据与研究对象
该研究数据来源于移动健康应用Visible的用户群体，共纳入4244名患有长新冠、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征及其他能量限制性慢性疾病的受试者。数据集为高密度纵向数据，每名受试者平均完成125项生理特征观测记录。所有受试者每日清晨完成60秒光电容积脉搏波检测，同步采集心率、心率变异性、呼吸频率三项核心生理指标；每日晚间自主填报虚脱、疲劳、脑雾三类症状的严重程度，形成生理数据-症状数据配对的完整样本。
2.2 分析模型与统计方法
研究采用分层逐步多级建模方案，区分个体内部与个体间差异开展分析。首先构建逻辑广义线性混合效应模型，引入随机参与者截距，评估前一日症状报告、晨间生理指标对当日晚间三类症状发作的预测作用。其次通过赤池信息准则、卡方检验、边际决定系数（R²）评判不同变量组合下的模型拟合效果。 为验证模型实际预测效能，研究采用前向交叉验证法，设置两组对照模型：第一组仅纳入前一日症状报告作为预测因子；第二组在前者基础上新增晨间心率、心率变异性、呼吸频率等生物特征数据。运用DeLong检验对比两组模型的AUC值，判断数字生物标志物是否具备增量预测价值。同时分析7天内各项生理指标的变异系数，探究指标波动幅度与症状发作的关联。
三、研究结果
3.1 模型拟合效果分析
仅在基础协变量中加入前一日症状报告（自回归滞后项）后，模型拟合度显著提升，三类症状对应的卡方检验结果均具有统计学意义（P<0.001），证明既往症状是当日症状的重要预测依据。在此基础上进一步纳入晨间生物特征数据后，模型性能再次显著优化，虚脱、疲劳、脑雾对应的卡方检验结果分别为587.93、1259.07、402.50（P均<0.001），说明数字生理标志物可在前一日症状的基础上，进一步提升症状预测能力。
3.2 生理指标与症状的关联性
个体内部层面分析显示，晨间心率变异性降低、心率升高，以及7天内心率、心率变异性、呼吸频率变异系数升高，均会显著增加患者晚间出现虚脱症状的概率。个体间层面结果表明，长期平均心率变异性偏低、心率变异性波动幅度较大的人群，虚脱发作风险更高。此外，女性及非二元性别受试者的虚脱发生率相对更高。疲劳、脑雾两类症状与生理指标的关联规律和虚脱基本一致。 从时间维度来看，随着受试者持续使用监测应用，虚脱症状报告数量略有下降，但该效应的优势比接近1，实际影响程度微弱。同时，前一日的症状严重程度是预测当日症状最强的独立影响因子。
3.3 预测模型效能对比
前向交叉验证结果显示，仅依靠前一日症状报告时，模型对虚脱、疲劳、脑雾的AUC值分别为0.78、0.73、0.83。加入晨间数字生物标志物后，三类症状对应的AUC值分别提升至0.81、0.74、0.85，提升效果经DeLong检验证实具有统计学差异。整体而言，结合生理指标与既往症状数据的模型，对脑雾症状的预测准确度最高，对疲劳症状的预测准确度相对偏低。
四、结论
心率、心率变异性、呼吸频率等数字生理标志物，可有效反映复杂慢性疾病患者的身体状态，能够对虚脱、疲劳、脑雾等核心症状的每日变化进行有效预测。将晨间数字生物特征与既往症状记录相结合的预测模型，预测性能显著优于仅依靠症状数据的模型。移动健康与可穿戴技术搭建的监测体系，突破了传统医疗设备的场景限制，为复杂慢性疾病的居家精准监测、症状预警及个体化管理提供了新方案，具备广阔的临床转化与应用前景。
