对于数百万系统性红斑狼疮（SLE）患者而言，当常规免疫抑制剂失效，合并的狼疮肾炎步步紧逼，甚至面临肾功能衰竭风险时，他们还能找到有效的治疗出路吗？这一临床困境，长期以来困扰着医患双方。
2025 年 8 月 27 日，《自然·医学》（Nature Medicine）发表了由海军军医大学长征医院、清华大学等团队联合完成的 1 期临床试验结果，首次证实异基因 CD19 靶向合成 T 细胞受体抗原受体（STAR）-T 细胞产品 YTS109，可安全诱导难治性 SLE 合并重度狼疮肾炎患者实现免疫重置与临床缓解，为这一难治性疾病提供了全新治疗路径。
这篇文章的测序数据处理及数据分析相关代码已存储于 Zenodo 平台，非常值得学习：https://doi.org/10.5281/zenodo.15597470。
研究者采用 CRISPR-Cas9 技术，对健康供体来源的 T 细胞进行了精准基因编辑——敲除 TRAC、PD1、HLA-A、HLA-B 和 CIITA 五个基因，分别降低移植物抗宿主病（GVHD）风险、延长细胞体内存续时间、减少免疫排斥反应。同时，将 CD19 靶向的 STAR 受体通过腺相关病毒介导的同源重组，精准整合至 TRAC 基因座，确保受体稳定表达并产生生理性类 TCR 信号。体外实验显示，YTS109 对低 CD19 表达的 B 细胞具有强效细胞毒性，且在 NCG 小鼠模型中未引发 GVHD，存活率达 100%。
该研究纳入 5 例重度难治性 SLE 合并狼疮肾炎患者，年龄介于 23 至 41 岁之间，均经糖皮质激素、环磷酰胺等多种免疫抑制剂（部分含生物制剂）治疗无效。患者先接受氟达拉滨联合环磷酰胺淋巴清除预处理，随后单次输注 YTS109（剂量为 3×10⁶ STAR⁺T 细胞/kg）。治疗后 3 个月，5 例患者均达到 SLE 应答指数 4（SRI-4）主要终点，并持续至 6 个月；4 例患者的 SLE 疾病活动度评分（SLE-DAS）从基线均值 31.30 降至 6 个月时的 5.35。YTS109 输注后 1-2 周达扩增峰值，伴随 B 细胞快速耗竭，2 个月后以幼稚 B 细胞为主重建；2 例患者的肾活检证实，肾小球炎症消退、免疫复合物沉积减少，肾脏结构得到修复。
为解析 YTS109 的作用机制，研究者对患者不同时间点的外周血单个核细胞进行单细胞 RNA 测序，鉴定出 16 种免疫细胞亚型。分析显示，治疗后基线时稀疏的 B 细胞快速耗竭，2 个月后重建为数量显著增加的细胞群，且 CD4⁺T 细胞抗炎通路上调，包括单核细胞趋化负调控、B 细胞活化抑制等；CD8⁺T 细胞的促炎相关通路如白细胞介素-17 产生、TCR 信号传导均呈下调趋势。NK 细胞和髓系细胞的功能也发生适应性调整，整体指向免疫抑制与炎症消退。
进一步的 B 细胞亚群分析表明，基线时超过 50%的 B 细胞为抗原经验性细胞（浆母细胞/浆细胞、记忆 B 细胞等），而治疗后重建的 B 细胞中，未成熟 B 细胞和初始 B 细胞占主导，抗原经验性细胞比例低于 5%。BCR 库分析显示，基线时的致病性 IGHG、IGHA 亚型被显著清除，重建的 B 细胞库以 IGHM 和 IGHD 为主，且出现新的克隆扩增，未检测到基线时的 BCR 序列，证实 YTS109 实现了彻底的 B 细胞库重置。差异基因表达分析显示，重建 B 细胞中与增殖、分化相关的通路激活，而成熟 B 细胞介导免疫的通路受到抑制。
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